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비아그라는 아이들 손이 닿지 않는 곳에 보관하여야 합니다.
비아그라는 섭씨 15~30도에서 보관해야 합니다. 밀수된 비아그라는 적절한 온도에서 보관되지 않았기에 변질되었을 가능성이 크며 이를 복용할 경우 인체에 유해한 영향을 끼칠 수 있습니다.
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(구연산 실데나필) VIAGRA Tablets 25mg/50mg(sildenafil citrate)
(발기부전 치료제)
경구용 발기부전치료제인 비아그라의 주성분은 구연산 실데나필이며, cGMP-특이적 포스포디에스터라제 5형(PDE 5)의 선택적 억제제입니다.
구연산 실데나필의 화학명은 1-[[3-(6,7-dihydro 1-methyl - 7 - oxo - 3 - propyl -IH - pyrazolo(4,3 d)pyrimidin -5 - yl) - 4 - ethoxyphenyl]sulfony1) - 4 - methylpiperazine citrate이며 그 구조식은 다음과 같습니다
구연산 실데나필은 백색내지 대백색의 결정분말이며 3.5mg / ml의 수용성을 띠며 분자량은 666.7입니다. 비아그라(구연 산 실데나필)는 푸른색으로 중앙이 약간 볼록한 다이아몬드형의 필름코팅정제로, 실데나필 25mg, 5Omg에 해당하는 구연산 실데나필을 함유한 2용량의 경구용 정제가 허가되어 있습니다.
임상약리
(작용기전)
음경의 물리적 발기작용기전은 성적 자극이 있는 농안 음경해면체내의 NO(Nitric Oxide)유리와 관련이 있습니다. 유리된 NO는 구아닐레이트 사이클라제 효소를 활성화시겨 cGMP를 증가시키며, 이는 음경해면체의 평활근을 이완시켜 혈류의 유입을 가능하게 합니다. 실데나필은 분리된 인간 음경해면체에 대해 직접적인 이완작용은 없으나, 음경해면체내의 cGMP를 분해시키는 PDE5를 억세함으로써 NO의 작용을 촉진합니다 성적 자극으로 NO가 국소적으고 유리될 때, 실데나필이 PDE5를 억제하면 음경해면체내의 cGMP양이 증가되고 이는 평활근을 이완시켜 음경해면체내로 혈액을 유입시킵니다. 권장 용량의 실데나필은 성적 자극이 없는 상태에서는 효과가 없습니다.
시험관내 시험에서 실데나필은 PDE5에 선택적입니나. 알려진 다른 PDE보다 FDE5에 대해 더욱 강하게 영향을 미칩니다(PDE1에 비해 8O배 이상PDE2,3,4에 비해 1000배 이상)PDE3에 비해 PDE5에 약4000배 선택적인 것은 PDE3가 심장의 수축성 조절과 관련이 있기 때문에 중요합니다. 실데나필은 망막에서 발견된 효소인 PDE6와 비교할 때 PDE5에 대해 단지 10배 정도 선택적이며 이러한 다소 낮은 선택성은 고용량이나 높은 혈장 농도에서 관찰되는 색각 관련 이상의 원인(근거)이 될 수 있는 것으로 보입니나. (약물동력학참조)
인체 음경해면체 평활근 뿐만 아니라 혈소판, 혈관, 복부평활근, 골격근을 포함한 다른 조직에서도 적은 농도의 PDE5가 발견됩니다. 이러한 조직 내에서 실데나필의 PDE5 억제가 시험관내에서 관찰된 NO의 혈소판 응집 억제 작용의 촉진과 생체내에서의 혈소판 혈전 형상 억제 및 말초 동-정맥 확장에 대한 근거가 될 수 있습니다.
(흡수 및 분포)
비아그라는 신속히 흡수됩니다. 최고혈장농도는 공복상태에서 경구투여 후 30-120분에 도달(평균 60분)됩니다. 비아그라를 고지방식과 함께 복용할 경우 Tmax가 평균 60분 정도 지연되고 Cmax가 평균 29% 정도 감소하는 등 흡수율이 감소합니다. 조직에 대한 분포를 나타내는 실데나필의 항정상태의 분포용적 (Vss)은 105L 입니다.
실데나필과 실데나필의 주 순환 N-desmethyl 대사체는 대략 96%정도의 혈장 단백 결합을 보입니다. 혈장 단백 결합은 총 약물농도에는 비의존적입니다. 투여 후 90분에 건강한 지원자의 정액에서 실데나필의 양을 측정했을 때 투여한 용량의 0.001%미만이 환자의 정액에서 발견 됩니다.
(대사 및 배설)
실데나필은 주로 CYP 3A4(주경로) 및 CYP 2C9(부경로) 간 마이크로좀의 이성 효소에 의해 대사됩니다. 주 순환 대사체는 실데나필의 N-desmethylation으로 생성되고 그 후 주 순환 대사체가 대사됩니다. 이 대사체는 실데나필과 비슷한 PDE 선택성을 나타태며 PDE5에 대한 시험관내 유효성은 모 약물의 50%정도 입니다. 이 대사체의 혈장농도는 실데나필의 약 40%정도이며 따라서 대사체는 실데나필의 약리작용의 약 20%정도입니다. 경구 또는 정맥투여 후 실데나필은 주로 대변에서 대사체로 배설 (경구용량의 약 80%정도) 되며 이보다 적은 양이 소변으로 배설 (투여한 경구용량의 약13%정도) 됩니다. Population Pharnacokinetics분석에서 정상 지원자군과 환자군의 약물역학적 지표에 대한 값들이 비슷하게 관찰되었습니다.
특수집단에 대한 약물동태학
(고령자) 건강한 65세 이상의 고령 지원에서는 18-45세의 건강한 젊은 지원자들 보다 약 40%정도 높은 유리 혈장 농도를 보이며 실데나필의 청소치가 감소합니다.
(신부전) 경증(CLcr=50-80ml / min)및 중등도(CLcr=30-49ml/min)의 신질환이 있는 지원자에 비아그라'50mg 단회 경구 투여시 약물역학은 변화되지 않았습니다. 중증 신부전을 가진 지원자(CLcr=<30ml/min)에서는 실데나필 의 청소치가 감소되었고 신부전증이 없는 지원자와 연령별로 대조했을 때 AUC및 Cmax가 대략 2배정도 되었습니다. >
(간부전) 간경화(Child-Pugh A 및 B)인 지원자의 경우, 실데나필 청소치가 감소하였는 데 간부전이 없는 지원자와 연령별로 대조했을 때 AUC가 84%정도 증가하였고 Cmax가 47%정도 증가 하였습니다. 그러므로 65세이상의 간부전 및 중증 신부전환자는 실데나필의 혈장농도를 증가시킵니다. 따라서 이러한 환자는 시작용량을 25mg으로 고려할 수 있습니다. (용법.용량참조)
약물 동력학
(발기반응에 대한 비아그라의 작용)
- 8개의 이중맹검, 위약대조 교차연구에서 기질성 또는 심인성 발기부절환자의 경우 비아그라 투여후 플라세보와 비교 하였을 때 강직도와 발기지속시간의 측정 (RigiBcanⓖ)에서 객관적으로 평가된 바와 같이 성적자극이 있을 때 발기를 개선시켰습니다. 대부분의연구는 비아그라 투여 후 약 60분후 효과를 평가하였습니다. 리지스캔으로 평가한 발기반응은 대체로 실데나필의 용량과 혈장농도가 증가함에 따라 증가되었습니다. 효과발현시간에 대한 한 연구에서 (투여 후) 4시간까지 효과를 보였으나 발기반응은 (투여 후)2시간과 비교하면 감소하였습니다.
(혈압에 대한 비아그라 의 작용)
- 정상 지원자에게 실데나필을 단회 100mg 투여하였을 때 누운 자세에서의 혈압이 감소(평균 최대 8.4,/5. 5mmHg) 하였습니다. 혈압의 감소는 투여 후 대략 1 - 2시간에 대부분 일어났고 8시간 째에는 플라세보와 차이가 없었습니다. 혈압에 대한 효과는 비아그라 25,50,100mg 에서 비슷하였고 이러한 효과는 용량이나 혈장농도와는 관련이 없었습니다. 질산염 제제와 병용투여시 혈압강하작용이 보다 현저하게 나타났습니다. (금기항 참조)
(심기능지표에 대한 비아그라의 작용)
비아그라 단회용량을 100mg 까지 증량한 경우 정상 지원자와 ECG를 비교했을 때 임상적으로 유의한 변화를 보이지 않았습니다.
- 심박출량에 대한 비아그라의 작용에 대한 적절한 자료가 연구에서 밝혀 졌습니다. 하나의 소규모, 개방, 비통제, 시험적 연구에서 안정성 허혈성 심질환을 가진 8명의 환자에게 Swan Ganz catheterization을 실시하였습니다. 총 40mg의 실데나필 4회 정맥 점주로 투여하였습니다. 이 시험절 연구의 결과는 표1에 나타나 있습니다. 평균 휴식시 수축기 및 이완기압이 이러한 환자의 baseline과 비교했을 때7%및 10% 감소하였습니다. 우동맥압, 폐동맥압, 폐동맥 폐색압 및 심박출량에 대한 평균 휴식시의 값은 각각 28%, 28%, 20%, 7% 감소하였습니다. 이리한 용량이 건강한 지원자에게 100mg의 실데나필 투여 후 평균 최대혈장농도와 비교하여 대략 2 -5배에 해당하는 실데나필의 혈장 농도를 나타내는 것임에도 불구하고 운동에 대한 혈동학적 반응은 이 환자들에게서 변화가 없었습니다.
표1 . 안정형 허혈성심질환 환자의 실데나필 40mg lV 후 혈동학적 자료
(시각에 대한 비아그라 의 작용)
100mg및 200mg의 단회용량에서 일시적인 용량 - 관련 색각,구분(청색,녹색)이상이 Farnsworth-Munsell 100-huetest 를 통해 밝혀졌는데 최고 혈장농도에 가까운 시간대에서 가장 큰 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 이러한 발전은 PDE6의 저해에 의한 것으로 PDE6는 망막에서의 광전도(phototransduction)와 관련이 있습니다. 최고권장용량의 2배 까지 증가시킨 용량범위에서의 시력 기능 평가에서 시력, ERG, 안구내압, 또는 동공거리계(pupillometry) 에 대해 비아그라가 미치는 영향은 없는 것으로 밝혀졌습니다.
(효능.효과) 발기부전의 치료
(용법.용량)
- 성행위 약 1시간전에 권장용량 25 - 50밀리그람을 1일 1회 투여하며, 경우에 따라서는 성행위 4시간전에서 30분전에 투여하여도 됩니다. 유효성과 내약성에 따라 용량을 증감한 수 있습니다.
다음의 환자는 실데나필의 혈장농도를 상승시킬 수 있으므로 초회용량을 25mg으로 조절하여야 합니다.
- 65세 이상 (AUC 40% 증가)
- 간부전 (간경화 : 80%)
- 중증의 신부진 (크레아티닌 청소율이 30m1/min이하 : 100%)
- CYP450 3A4저해제 [케토코나졸, 이트라코나졸, 에리스로마이신등 (182%), 사퀴나버 (210%)]와 병용하는 경우 혈중농도가 높아지면 효과 및 부작용 발현율을 증가시킬 수 있습니다.
(사용상의 주의사항)
1. 경고
1) 실데나필로 치료시작 전, 치료 중. 치료 후 의사는 환자가 모든 형태의 질산염 제제 또는 NO 공여제 (니트로글리세린, 아밀 나이트레이트, 질산이소소르비드)와 병용투여시 혈압강하작용이 증강되어 과도하게 혈압이 떨어질 수 있어 투여 전에 질산염 제제 및 NO공여제를 투여하지 않았는지 충분히 확인하여야 하며 이 약 투여 중 및 투여 후 질산염 제제 및 NO 공여제를 투여하지 않도록 주의하여야 합니다.
2) 외국의 경우 시판 후 부작용 모니터링 결과 신혈관계 부작용으로 인한 사망등의 부작용이 보고되었으므로 심혈관계 장애 유무를 충분히 확인하여야 합니다.
3) 심혈관계 질환을 가진 환자들이 성행위를 할 경우 심장에 대한 위험의 가능성이 증가하므로 이 약을 포함한 발기부전의 치료제는 심혈관계 상태를 고려하여 성행위가 권장되지 않는 환자에게는 사용하지 말 것.
4) 이 약은 건강한 자원자에서 누운 자세 혈압의 일시적인 감소를 초래하는 전신 혈관확장의 특성(평균 최대감소: 8.4 / 5.5 mmHg)을 가집니다. 이는 정상의 환자에서는 중요하지 않을 수 있지만 이 약을 투여하기 전에 의사 · 약사는 심혈관계 기초질환을 가진 환자가 성행위를 할 경우, 이러한 혈관확장효과에 의해 이상반응을 보일 가능성을 세심히 고려하여야 합니다.
5) 다음 환자에 대한 이 약의 유효성이나 안전성에 대하여 확립된 임상자료는 없습니다. 이 약을 투여시 주의를 하십시오.
- 심부전 환자
- 불안정성 협심증을 유발하는 관상동맥질환자
- 저혈압환자(90/50 미만) 또는 고혈압환자(170/100 초과)
- 색소성 망막염환자
6) 4시간 이상의 지속적 발기 및 지속발기증(6시간 이상의 통증을 수반한 발기)이 외국 시판 허가 이후 모니터링에서 드물게 보고되었습니다. 4시간 이상 발기가 지속될 경우 즉시 의사의 도움을 받아야 합니다. 지속발기증이 곧바로 치료되지 않으면 음경 조직손상 및 발기력의 영구 상실을 야기할 수 있습니다.
7) Protease 억제제일 리토나버의 병용은 실데나필의 혈중 농도를 악 11배 상승시키므로 리토나버를 복용하는 환자에게 이 약을 투여하는 경우 주의하여야 합니다. 고농도의 실데나필에 노출된 환자로부터 얻은 자료는 한정되어 있습니다. 고농도의 실데나필에 노출된 경우 시각이상의 빈도가 좀더 높게 나타났습니다. 고용량의 실데나필 (200-800 mg)에 노출된 건강한자원자 중 일부에게서 혈압 감소, 실신, 지속발기가 보고되었습니다. 리토나버를 복용하는 환자에서의 부작용 발현 가능성을 감소시키기 위해서는 실데나필의 용량을 줄여서 복용 하는 것이 권장됩니다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 성분에 과민반응을 보이는 환자
2) 어떠한 형태의 유기 질산염 제제 (니트로글리세린, 질산이소소르비드, 아밀 나이트레이트, 니트로프루싯나트륨)라도 정기적으로 혹은 간헐적으로 복용하는 환자(이 약을 복용한 후에 필요에 의해 질산염 제제를 복용해야 할 경우, 언제 복용하는 것이 안전한지에 대해서는 알려져 있지 않습니다. 건강한 정상 지원자에 대해 경구로 100mg 단일 투여한 경우의 약물동태 프로파일에 근거했을 때, 복용 후 24시간이 지난 시점에서의 실데나필의 혈장 농도는 약2ng / ml.입니다 (최고 혈장농도는 약440 ng / mL). 다음과 같은환자들 즉, 65세 이상의 고령자, 간기능 부전 환자(예, 간경변), 중증의 신기능 부전 환자(예, 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 이하) rm리고 CYP450 3A4에 대한 강력한 저해제 (예, 에리스 로마이신)를 병용하는 경우- 에서 복용 후 24시간이 지난 시점에서의 실데나필의 혈장 농도는 건강한 지원자에서 관찰된 것보다 3-8배 더 높은 것으로 관찰되었습니다. 복용 후 24시간이 지난 시점에서의 실데나필의 혈장 농도가 최고 혈장 농도에 비해 훨씬 낮으나, 이 시점에서 질산염 제제를 병용하는 것이 안전한지에 대해서는 알려져 있지 않습니다.)
3) 심혈관계 질환등을 포함하여 성생활이 권장되지 않는 환자
4) 중증 간부전환자
5) 저혈압(혈압 90/50mmHg 미만) 또는 조절되지 않는 고혈압 환자(휴식시 수축기 혈압 170mmHg 초과, 휴식기이완기 혈압 100mmHg 초과)
6) 지난6개월 이내 뇌졸중 또는 심근경색이 있었던 환자
7) 색소성 망삭염환자(소수의 색소성 망막염환자는 망막의 포스포디에스테라제의 유전적 질환을 갖음)
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 해부학적인 음경의 기형환자(각형성, 음경해면체 섬유조직증식 또는 Peyronie's disease)
2) 지속발기증의 소인을 가질 수 있는 상태의 환자(겸상적혈구증, 다발성 골수증, 백혈병)
3) 다른 발기부전 치료를 받는 환자(다른 발기부전치료제와 병용투여한 연구가 없음)
4) 출혈이상 또는 활동성 소화성궤양환자 (니트로프루싯나트륨의 혈소판 응집억제 작용을 증강시키는 것으로 보입니다. 출혈이상 또는 활동성 소화성궤양환자에 대한 안전성이 확립되어 있지 않습니다.)
5) 65세 이상의 고령자 (고령자에서 혈중농도가 증가하는 것이 관찰되었으므로 초회 용량을 저용량(25mg)으로 시작해야 합니다.)
6) 중증신부전환자 (크레아티닌 청소율 30Ml / min 이하) (혈장농도가 증가하는 것이 관찰되었으므로 초회용량을 저용량(25mg)으로 시작해야 합니다.)
7) 간부전환자 (혈장농도가 증가하는 것이 관찰되었으므로 초회용량을 저용량(25mg)으로 시작해야 합니다. ) . .
8) CYP450 3A4저해제를 투여중인 환자 (혈장농도가 증가하는 것이 관찰되었으므로 초회 용량을 저용량(25mg)으로 시작해야 합니다. )
9) 카르베리티드를 투여중인 환자
4. 부작용
(시판전 임상)
이 약은 19-87세의 3700명 이상 환자에게 투여되었습니다. 이 중 550명 이상이 1년이상 장기 투여를 받았습니다.
위약 대조 임상시험에서 부작용으로. 인한 투여중단율(2.5%)은 위약군 (2.3%)과 비교하였을 때 유의성있는 차이를 보이지 않았습니다. 부작용은 일반적으로 일시적이고 그 정도는 경미하거나 보통의 부작용이었습니다. 이 약을 투여받은 환자들이 보고한 부작용은시행된 모든 종류의 임상시험에서 유사하였습니다. 고정용량연구에서 부작용 발현율은 용랑에 따라 증가하였습니다. 권장용법을 보다 밀접하게 반영하고 있는 가변용량 연구의 부작용 특성도고정용량 연구와 비슷하였습니다.
1) 가변용랑, 위약군 대조 임상시험에서 이 약을 권장랑으포 투여했을 때 다음과 같은 부작용이 보고되었습니다.
표1. 필요한 경우 용량 조절 가능한 2상과 3상 시험에서.,위약군보다 약물투여군에서 더 많이 발현되고 또한 이 약 투여 환자 중 2%이상 발현된 것으로 보고된 부작용
(+시각이상 : 약하고 일시적인 색각 장애(주로), 광감수성 증가,시야 흐림. 이 연구에서 단 한 명의 환자만이 시각이상으로 투약 중단되었음)
2) 2%이상 발생한 다른 부작용 중 위약군에서도 같은 비율로 나타난 부작용은 다음과 같습니다. : 기도감염, 배통 인플루엔자 신드롬, 관절통.
3) 고정용량 연구에서 소화불량(17%)과 시각이상(11%)이 100밀리그람 용량에서 그 이하의 용량보다 빈번하게 나타났습니다.권장용량보다 높은 용량에서 상기와 같은 부작용들이 나타났으나 그 빈도는 더 높았습니다.
4) 다음과 같은 부작용들이 통제된 임상 시험에서 2%민만의 환자에게 나타났으나. 이 약과의 인과관계는 명확하지 않습니다. 보고된 부작용은 약물 사용과 관련 가능성이 있는 것들이고, 관련이 있다고 보기에는 정확하지 않은 사소한 부작용들은 제외하였습니다.
- 전신이상 : 안면 부종. 감광성 반응. 쇽. 무려증, 동통, 오한, 우연한 전락, 복통, 알러지 반응, 흉통, 우연한 외상
-심혈관계 : 협심증,. 방실차단, 편두통, 실신, 빈맥, 심계항진, 저혈압, 체위성 저혈압,. 심근허혈.뇌혈전증, 심정지, 심부전. 심전도이상, 심금병증.
-소화기계 : 구토, 설염, 대장염, 연하곤란, 위염, 위장염, 식도염, 구내염, 구갈, 간기능 이상. 직장 출혈, 치은염,
-혈액과 림프계 : 빈혈과 백혈구 감소증.
-대사계 및 영양계 : 갈증. 부종. 통풍. 불안정성 당뇨병. 과혈당증. 말초부종. 과뇨산증. 저혈당증. 과나트륨혈증.
-골격근계 : 관절염. 관절증. 근육통. 건파열. 건활막염. 골격통증. 근무력증. 활막염.
-신경계 : 운동실조. 긴장항진. 신경통. 신경병증. 지각이상. 진전. 현운. 우울증. 불면증. 혼몽.꿈이상.반사기능감소. 감각감퇴.
-호흡기계 : 천식. 호흡곤란. 후두염. 인두염. 부비강염. 기관지염. 객다증가. 기침증가 -피부 및 부속기관 이상 : 두드러기. 단순포진. 소양증 발한, 피부궤양. 접촉성 피부염. 박탈성 피부염.
-특수기관 이상 : 산동. 결막염. 광선공포증. 이명. 안통. 난청. 이통. 안출혈. 백내장. 안구 건조증.
-비뇨생식기 : 방광염. 야뇨증. 빈뇨. 가슴확대. 요실금 사정장애. 생식기 부종 및 성감이상증
(시판 후 임상)
심근경색, 심장돌연사, 심실 부정맥, 뇌혈관계 출혈, 일시적인 협심증 발작 및 고혈압 등의 심각한 심혈관계 부작용이 이 약 사용과 관련하여 시판 후 일시적으로 보고되었습니다. 이 환자 중 대부분은 심혈관계 위험인자를 갖고 있던 환자였으며 이러한 부작용 중 다수는 성행위 도중 도는 직후에 발생하였고 일부의 경우 성행위 없이 이 약 사용 직후에 발생한 것으로 보고되었습니다. 이외의 경우 이 약의 사용 및 성행위 이후 수시간에서 수일 사이에 발생하였습니다. 이러한 부작용들이 직접 이 약과 관련이 있는지, 성행위와 관련이 있는지, 기초질환으로 갖고 있는 심혈관질환과 관련이 있는지, 이러한 요인들이 복합되어 있는지 또는 다른 요인 때문인지는 밝혀지지 않았습니다.
(그 외 부작용)
이 약과 관련하여 시판 후 보고된 기타 부작용으로 시판전 임상에서 확인되지 않은 부작용은 다음과 같습니다.
신경계 : 졸도 및 불안증
비뇨기생식기계 : 연장된 발기, 지속 발기증 및 혈뇨
눈 : 복시, 일시적 시각상실 / 감소된 시야, 시야가 불게 보임, 혈점 출현, 안 작열감, 안팽창/압력, 안구내압의 증가, 망막혈관질환 및 출혈, 초자체 박리/ 수축 및 근망막황반 부종
5. 일반적 주의
1) 이 약의 투여 대상환자는 발기부전 및 기초질환을 진단하기 위해 기왕력을 조사하고 검사를 행하여 객관적인 진단을 근거로 임상치료가 필요한 환자로 제한하여야 합니다.
2) 약물 상호작용 연구에서, 암로디핀 5mg, 10mg과 이 약 100mg을 고혈압 환자에게 병용 투여한 경우 이완기 혈압과 수축기 혈압이 각각 평균 7mmHg, 8mmHg씩 감소한 것이 관찰되었습니다. 이 약과 다른 고혈압 치료제 간의 약물상호작용에 대한 연구는 행해지지 않았습니다.
3) 성행위는 심장의 위험을 수반하기 때문에 치료를 시작하기전에 심혈관계 상태에 주의를 기울여야 합니다. 이 약은 혈관확장작용에 의한 혈압강하작용을 갖고 있기 때문에 질산염 또는 NO공여제의 혈압강하작용을 증강시킬 수 있습니다.
4) 최근 6개월 이내에 뇌경색, 뇌출혈, 심근경색을 경험한 환자는 투여하지 말아야 하며 그 이전에 뇌경색, 뇌출혈, 심근경색의 기왕력이 있는 환자에게 투여할 경우 심혈관계질환의 유무 등을 충분히 확인하여야 합니다.
5) 4시간 이상의 지속적 발기 및 지속발기증(6시간 이상의 통증을 수반한 발기)이 이 약의 외국 시판 허가 이후 드물게 보고되었습니다. 지속발기증이 곧바로 치료되지 않으면 음경 조직손상 및 발기력의 영구 상실을 야기할 수 있으므로 4시간 이상 발기가 지속될 경우 즉시 의사의 진단을 받아야 합니다.
6) 이 약은 최음제나 정력증강제가 아니므로 발기부전환자의 치료목적 이외에는 사용할 수 없습니다.
7) 임상시험에서 이 약 투여로 인한 어지러움과 시각이상이 보고되었으므로 운전이나 기계 조작 시 주의하여야 합니다.
8) 음식물과 함께 복용할 경우 공복시에 투여하는 경우보다 효과발현시간이 지연될 수 있습니다.
9) 이 약과 다른 발기부전 치료제와 병용투여에 대한 안전성.유효성은 연구된바 없으므로 타 발기부전 치료제와의 병용 투여는 권장되지 않습니다.
10) 이 약을 단독으로 혹은 아스피린과 함계 복용한 경우 출혈시간에 아무 영향을 미치지 않습니다. 사람 혈소판을 이용한 시험관내 연구는 실데나필이 니트로프루싯나트륨의 항응집 효과를 증강시킴을 보여 줍니다. 이 약과 헤파린의 병용이 마취된 토끼에서 출혈시간에 대해 상가적인 영향을 미치나, 이러한 상호작용은 사람에서는 연구되지 않았습니다.
6. 의사.약사가 환자에게 이 약을 투여할 경우 다음 사항을 환자에게 충분히 설명해야 합니다.
1) 정기적으로 혹은 간헐적으로 질산염 제제를 사용하는 경우 이 약을 복용해서는 안됩니다.
2) 심혈관계 위험 인자를 가지고 있는 환자에 있어서 성행위가 잠재적으로 심장에 대한 위험을 줄 수 있습니다. 성행위를 시작할 때 이와 관련된 증상( 예, 협심증, 어지러움증, 오심)을 경험한 적이 있는 환자는 더 이상의 행위를 삼가고 그 증상에 대해 의사.약사와 상의 하여야 합니다.
3) 이 약 사용으로 4시간 이상 발기가 계속된 경우나 지속발기증(발기가 6시간 이상 지속되며 통증을 수반하는 경우)이 드물게 보고되었으며 발기가 4시간 이상 지속되는 경우, 환자는 즉시 의학적 조치를 취해야 합니다. 만약 지속발기증을 즉시 치료하지 않을 경우, 음경 조직 손상이나 영구적인 성기능 장애가 초래될 수도 있습니다.
4) 이 약의 사용은 성관계로 전염되는 질환을 예방할 수 없습니다.
7. 상호작용
1) 이 약의 혈중농도를 증가시키는 약물
- 시험관내 연구에서 실데나필의 대사는 주로 cytochrome P450(CYP) isoform 3A4(주 경로) 및 2C9(부 경로)에 의해 매개됩니다. 그러므로 이러한 isoform이 저해제는 실데나필의 혈중 농도를 증가시킬 수 있습니다.
- 체내연구에서 비특이적 CYP제해제인 시메티딘(800mg)은 건강한 자원자에게 이 약(500mg)와 병용투여할 경우 실데나필의 혈장농도를 56%증가시켰습니다.
- 이 약은 100밀리그람 단회용량을 특이적CYP 3A4제해제인 에리스로마이신(500mg, 1일2회,5일)의 정상상태에서 투여한 경우 실데나필의 전신노출(AUC치)을 182%증가 시켰습니다. 이외에도, 건강한 남성 자원자를 대상으로 이루어진 연구에서 CYP 3A4억제제인HIV protease억제제 사키나버를 투여 후 정상상태에서(1200mg,1dlf3회)에서 이 약(100mg,단회투여)을 병용할 때 실데나필의 Cmax와AUC가 각각 140%, 210%케토코나졸, 이트라코나졸과 같은 더 강력한 CYP 3A4 저해제는 더 큰 영향을 미칠 수 있으며 임상연구에서 환자별 모집단 자료는 케토코나졸, 에리스로마이신 또는 시메티딘 등과 같은 CYP 3A4저해제와 병용투여할 경우 실데나필 청소율의 감소를 보였습니다.
HIV protease억제제인 리토나버는 매우 강력한 cytochrome P450억제제로서 건강한 남성 지원자를 대상으로한 연구에서 정상상태일 때(500mg,1일 2회)이 약(100mg,단회 투여)를 병용할 경우 실데나필의 Cmax와 AUC가 각각 300%(4배), 1000%(11배) 증가하였습니다. 실데나필 단독투여 시 혈장농도가 약 5ng / mL인 것과 비교하여 24시간 후에도 혈장농도는 약 200ng / mL를 유지하였습니다. 이것은 리토나버가 광범위한 종류의 cytochrome P450기질에 대해 뚜렷한 영향을 미치는 사실과 일치하는 것입니다. 이 약은 리토나버의 약물동태에는 아무런 영향을 미치지 않습니다.
- 다른protease억제제와 이 약 사이의 상호작용은 연구돈 바 없지만 병용투여시 실데나필의 혈중농도 증가가 예상됩니다.
- 리팜핀과 같은 CYP 3A4유도제와 병용투여할 경우 실데나필 혈장농도의 감소를 예견할 수 있습니다.
- 제산제(수산화마그네슘 / 수산화알루미늄)의 단회용법은 이 약의 생체이용율에 영향을 미치지 않았습니다.
- 임상연구에서 환자별 약물동력학적 자료는 톨부타마이드, 와파린과 같은 CYP 2C9저해제 및 SSRI 제제(선택적세로토닌 재흡수 억제제), 삼환계 항우울제와 같은 CYP 2D6저해제, 치아자이드 및 이 계열의 이뇨제, ACE저해제 및 칼슘 통로 차단제들은 실데나필의 약리 작용에 아무런 영향을 미치지 않았습니다. 활성대사물인 N-데스메틸 실데나필의 AUC는 loop 이뇨제 및 칼륨저류 이뇨제에 의해 62%증가되었고 비특이적 베타차단제에 의해 102%증가하였습니다. 대사산물에 대한 이러한 영향은 임상적 중요성이 있는 것으로 보이지 않았습니다.
2) 다른 약물에 의한 이 약의 혈중농도 변화
-시험관내 연구에서 실데나필은 CYP450 이소포름 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 및 3A4(IC50: 150마이크로M)를 약간 저해하는 저해제입니다. 권장용량 투여 후 실데나필의 최고 혈장농도가 약 1마이크로M임을 감안하면 이 약은 이러한 isoform기질의 청소율을 변화시킬 가능성은 없습니다.
-체내연구에서, 고혈압 환자에게 이 약 100mg을 암로디핀5mg, 10mg과 병용투여할 경우 누운 자세 혈압에 대해 수축기와 이완기 각각 평균 8mmHg, 7 mmHg감소하였습니다.
-체내연구에서, CYP 2C9에 의해 대사되는 톨부타마이드(250mg)나 와파린(40mg)과 유의할 만한 약물상호작용을 보이지 않았습니다.
- 이 약(50mg)은 아스피린(150mg)에 의해 유발된 출혈시간의 지연을 증가시키지 않았습니다.
- 이 약(50mg)은 건강한 자원자에서 0.08%의 평균 최대 혈중 알코올농도 수준에서 알코올의 혈압 강하작용을 증가시키지 않았습니다.
- 실데나필(100mg)은 건강한 남성지원자에 대한 연구에서 CYP 3A4에 대한 기질인HIV protease억제제 사퀴나버와 리토나버의 정상상태에서의 약물동태에 영향을 미치지 않았습니다.
3 ) 카르베리티드와의 병용에 의해 강압작용이 증강될 수 있다.
8. 임부, 수유부 및 소아에 대한 투여
이약은 신생아, 소아 또는 여성에게 사용할 수 없습니다. 기관형성기간 중 200mg / kg을 임신랫드에 투여시에는 착상률과 수컷태자의 체중 감소하였으며, 주산.수유기 시험에서 60mg / kg 투여시 한배새끼수가 감소하였습니다. 임산부에 대해 투여한 경험은 없습니다 .
9. 고령자에 대한 투여
고령의 건강한 지원자(65세 이상)에서 실데나필의 청소율이 감소하였습니다. 혈장 농도가 높을 경우 효과와 부작용 발현율이 모두 증가될 수 있으므로 초회 용량으로 25 mg이 고려되어야 합니다.
10. 과량투여시의 처치
건강한 자원자에 대한 연구에서 최고 800밀리그람까지 단회 투여한 경우 부작용은 저용량 투여시의 부작용과 비슷하였으나 부작용 발현율은 증가되었습니다. 과량투여시 통상 대증요법을 시행하여야 합니다. 실데나필은 혈장 단백결합율이 높고 뇨로 배설되지 않으므로 신장투석으로 청소율을 증가시키지 못합니다
11. 기타
1) 실데나필 및 주 대사산물에 대한 총 전신약물노출(AUCs)에 있어 실데나필은 최고 권장량인 100밀리그람 투여시 관찰된 노출보다 각각29배 및 42배에 해당하는 용향으로 랫드의 수컷 및 암컷에게 24개월 동안 투여했을 때 발암성을 보이지 않았습니다.
2) 실데나필은 체표면적(mg / m2)기준 인체 최고 권장용량의 약 0.6배에 해당하는 1일 킬로그람당 10밀리그람의 최고내약용량(MTD)까지 마우스에게 18 - 21개월동안 투여했을 때 발암성을 보이지 않았습니다.
3)실데나필은 변이원성을 검증하기 위한 시험관내 세균시험 및 중국산 헴스터의 난소 세포 분석시험 및 염색체이상 유발성을 검증하기 위한 시험관내 인간 림프구시험 및 체내 마우스 소핵 시험에서 음성이었습니다.
4) 사람 AUC의 25배이상의 AUC치에 해당하는 용량인 1일 킬로그람당 60밀리그람까지의 용량을 암컷에게 36일, 수컷에게 102일 투여한 경우 생식능의 저하를 보이지 않았습니다.
5) 건강한 남성 지원자에게 100밀리그람 단회 용량 경구투여 후 정자의 운동성 또는 형태에 아무런 영향을 미치지 않았습니다.
6) 국내임상시험 결과, 홍조, 두통, 시각이상등의 부작용 발생율이 외국 임상시험 결과보다 높다는 보고가 있습니다.
(교환)
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(포장단위)
25mg : 2, 6, 30, 40, 100정
50 mg : 2, 6, 30, 40, 100정
(저장방법 및 사용기간)
저장방법 : 기밀용기. 실온보관
사용기간 : 24개월
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